postheadericon Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007 г.: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции

Карпов Ю.А. Для повышения приверженности терапии, которая во многом определяется эффективностью и переносимостью антигипертензивного препарата или препаратов, в середине 90-х годов XX века в клиническую практику пришел новый класс - блокаторы или антагонисты ангиотензиновых рецепторов [1]. Они блокируют рецепторы ан-гиотензина II (АII) 1 типа, препятствуя реализации боль-шинства его нежелательных эффектов. Вначале своеобразной визитной карточкой этого класса были низкая частота нежелательных эффектов (равная плацебо!) и удобство применения. Со временем, по мере изучения и накопления клинического опыта, стало понятно, что, максимально защищая органы-мишени (органопротекция), блокаторы ангиотензиновых рецепторов улучшают выживаемость в первую очередь у больных артериальной гипертонией (АГ) осложненного течения: с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка, нарушением почечной функции, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, цереброваскулярным поражением. Как изменились позиции блокаторов рецепторов АII в новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2007 г. [2]? Риск развития осложнений при АГ: блокаторы ангиотензиновых рецепторов в сравнении с другими препаратами За истекший период времени в крупных многоцентровых исследованиях изучалась эффективность блокаторов ангиотензиновых рецепторов в сравнении с другими антигипертензивными препаратами по влиянию на риск развития кардиоваскулярных осложнений [3-7]. В исследовании LIFE [3] приняли участие 9193 пациента в возрасте от 55 до 80 лет с диастолическим АД 95-115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160-200 мм рт.ст. плюс с наличием ЭКГ-критериев гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Больные с высоким риском осложнений при рандомизации получали либо лозартан 50 мг, либо атенолол 50 мг с возможностью присоединения в дальнейшем других препаратов для достижения целевого уровня АД. В течение последующего 5-летнего наблюдения у лозартан-леченых больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13% снижение основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25% различием в частоте инсультов. Эти данные были получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ по данным ЭКГ в группе, получавших лозартан. В исследование SCOPE были включены больные пожилого возраста (70-89 лет), страдающие АГ, которым назначали кандесартан либо плацебо с возможностью добавления других антигипертензивных препаратов по усмотрению лечащего врача [4]. Межгрупповые различия по количеству первичных конечных точек (комбинированная частота ИМ, инсультов и сердечно-сосудистой смертности) - снижение на 10,9% в пользу кандесартана - не достигли порога статистической значимости, однако вновь снижение частоты нефатальных инсультов на 27,8% было достоверным (р=0,04). Следует отметить, что были значительные различия между группами по уровню АД - на 3,2/1,6 мм рт.ст. ниже в группе кандесартана. Исследование MOSES было первым сравнительным испытанием гипотензивных средств во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором блокатор ангиотензиновых рецепторов эпросартан сравнивался с антагонистом кальция нитрендипином [5]. Задачей исследования было проверить гипотезу о том, что при одинаковом уровне АД терапия эпросартаном обеспечит более эффективное снижение риска цереброваскулярных эпизодов, чем терапия нитрендипином, за счет дополнительных протективных свойств пре-парата, блокирующего активность ре-нин-ан-гио-тен-зиновой системы, реализуемых независимо от снижения АД. Всего в исследование было включено около 1500 больных АГ с эпизодом цереброваскулярного события в анамнезе, разделенных на 2 группы - эпро-сартана и ни-трен-дипина. При среднем сроке на-блю-дения около 2,5 лет и одинаковом контроле за уровнем АД риск развития кардиоваскулярных событий оказался достоверно меньше у больных, получавших эпросартан; частота инсульта снижалась только с учетом повторно возникших инсультов у одного и того же больного. В исследовании JIKEY HEART у более чем 3000 япон-цев с АГ и высоким риском осложнений (сопутствующая ИБС, сердечная недостаточность, сахарный диабет или множественные факторы риска) присоединение к проводимой базовой терапии валсартана способствовало снижению АД со 139/81 до 132/78 мм рт.ст. [6]. За 3 года наблюдения это сопровождалось значительным снижением развития инсульта - на 40% по сравнению с группой больных, у которых АД было только несколько выше, чем 132/78 мм рт.ст., но было достигнуто с присоединением других, кроме блокаторов ангиотензиновых рецепторов, препаратов. Одно из самых крупных исследований - VALUE, в котором более 15000 больным АГ>50 лет с высоким сердечно-сосудистым риском назначали либо валсартан, либо амлодипин [7]. При 5-летнем наблюдении частота развития основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) составила 10,4% в группе амлодипина и 10,6% в группе валсартана (различие недостоверно). Среди вторичных конечных точек в группе валсартана было достоверно больше случаев ИМ и недостоверно - случаев нарушения мозгового кровообращения, и меньше новых случаев сердечной недостаточности по сравнению с амлодипином. Межгрупповые различия по уровню АД были статистически значимы и в течение первого месяца лечения составляли 4,0/2,1 мм рт.ст. в пользу амлодипина, в дальнейшем средний уровень АД в группе амлодипина оставался на 1 мм рт.ст. ниже, чем в группе валсартана. Этих различий вполне достаточно, чтобы полностью объяснить наблюдаемую разницу в частоте конечных точек на основании популяционных шкал сердечно-сосудистого риска. При анализе объединенных данных из нескольких исследований оказалось, что выгоды от применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов в плане снижения риска развития сердечной недостаточности особенно велики у больных с сопутствующим сахарным диабетом, хотя общее количество наблюдений было невелико [8]. По результатам завершившихся исследований некоторыми специалистами было сделано утверждение о том, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов менее эффективны в профилактике ИМ, чем другие антигипертензивные препараты [9]. Однако эта позиция не получила подтверждения в данных опубликованного недавно всестороннего мета-анализа, который показал одинаковую частоту ИМ в сравнении с другими препаратами [10,11]. В новом мета-регрессионном анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialist (BPLTT) оказалось, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют ровно такие же связанные со снижением АД благоприятные эффекты на коронарные события, как и ингибиторы АПФ, однако последние могут иметь небольшое не связанное с АД благоприятное влияние [12]. Поскольку сравнительные исследования клинической эффективности (влияние на отдаленный прогноз) ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов в настоящее время не проводятся, большой интерес представляют результаты завершающегося в 2008 г. исследования ONTARGET, в котором одна из групп больных с высоким риском осложнений получает комбинацию рамиприла и телмисартана. Мерцательная аритмия - новое показание для блокаторов ренин-ангиотензиновой системы Артериальная гипертония является наиболее важным фактором риска мерцательной аритмии (МА). Ее наличие существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности и приблизительно в 2-5 раз повышает риск развития эмболического инсульта. Установлено, что увеличенная масса миокарда левого желудочка и расширение левого предсердия - независимые предикторы возникновения МА. Больные с АГ и наличием таких изменений требуют проведения интенсивной антигипертензивной терапии. Требуется жесткий контроль за уровнем АД, когда необходимо назначить антикоагулянтную терапию, причем и риск кровотечения и риск развития инсульта повышаются при систолическом АД>140 мм рт.ст. Прове-денный после завершения двух исследований анализ (post-hoc) показал, что на фоне лечения блокаторами ангиотензиновых рецепторов меньше частота новых случаев МА [13,14]. У больных с пароксизмами МА в анамнезе, как было показано в двух недавно завершившихся исследованиях, присоединение блокаторов ангиотензиновых рецепторов к амиодарону значительно уменьшает частоту новых эпизодов нарушения ритма сердца [15,16]. Следует отметить, что эти исследования относительно небольшие, поэтому необходимо подтверждение этих результатов в крупном исследовании для окончательной рекомендации назначать блокаторы ангиотензиновых рецепторов для вторичной профилактики МА. В настоящее время можно утверждать, что у больных АГ с эпизодами МА в анамнезе назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов предпочтительнее для антигипертензивного лечения. В другом ме-та-анализе, включавшем опубликованные данные по первичной и вторичной профилактике МА, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижали риск развития новых пароксизмов аритмии у больных с пароксизмальной формой мерцательной аритмии и сердечной недостаточностью [17]. По-видимому, блокада ренин-ангиотензиновой системы имеет благоприятные последствия независимо от выбранного препарата [2]. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: профилактика развития сахарного диабета В новых Европейских рекомендациях по АГ 2007 г. в разделе «Влияние антигипертензивной терапии на промежуточные конечные точки наряду с сердцем, состоянием сосудистой стенки, мозг и когнитивная функция почки» появилась новая глава: «Развитие новых случаев сахарного диабета в процессе лечения АГ» [2]. Дело в том, что почти во всех клинических исследованиях, где риск развития сахарного диабета рассматривался как промежуточная конечная точка, была отмечена значительно большая частота у больных, получавших диуретики и/или b-блокаторы, по сравнению с ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов или антагонистами кальция [2]. Более того, в недавно завершившихся исследованиях применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов [7] и ингибиторов АПФ [18] ассоциировалось со значительно меньшим риском развития сахарного диабета, чем антагонистов кальция. В настоящее время неизвестно, обладают ли препараты, влияющие на активность ренин-ангиотен-зиновой системы, дополнительным антидиабетогенным действием или у них просто нет диабетогенного действия как у диуретиков и b-блокаторов и в меньшей степени у антагонистов кальция [2]. Проведенный недавно анализ данных ранее завершившихся (на рубеже 90-х годов XX века) клинических исследований SHEP и MRC показал, что по сравнению с плацебо лечение диуретиками и b-блокаторами ассоциировалось со значительно большей частотой развития сахарного диабета [19]. Огромный по выборке больных (22 клинических исследования с включением более 160 тысяч больных) мета-анализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития сахарного диабета самая низкая для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, далее антагонистов кальция, b-блокаторов и диуретиков [19]. Предполагается, что связанные с проводимым антигипертензивным лечением случаи сахарного диабета не имеют такого же неблагоприятного последствия, как возникшие спонтанно. Для окончательного суждения по этому вопросу необходимо получить новые данные, однако нет сомнения в том, блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются лучшим выбором для профилактики развития новых случаев сахарного диабета у леченых больных АГ, особенно у лиц с метаболическими нарушениями [2]. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов и нефропротекция Нефропротективные свойства блокаторов ангиотензиновых рецепторов изучались во многих рандомизированных исследованиях. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией [1,2]. Следует отметить, что практически во всех исследованиях с плацебо-контролем в группе ак